Resumen: Los superantígenos (SAgs) son potentes exotoxinas secretadas por Staphylococcus aureus y Streptococcus pyogenes. Estos afectan a una gran parte de las células T, desencadenando una "tormenta de citocinas" con consecuencias graves, a veces mortales, que se observan típicamente en el síndrome de shock tóxico (TSS, por sus siglas en inglés). Debido a la rapidez con la que se desarrolla el TSS, el diseño de terapias oportunas y realmente específicas para este síndrome requiere la identificación de los mediadores clave de la primera oleada de la tormenta de citocinas. Igualmente importante, las respuestas tempranas del huésped a los SAgs pueden ir acompañadas o seguidas de un estado de inmunosupresión, que a su vez pone en peligro la capacidad del huésped para combatir y eliminar las infecciones. A diferencia de los modelos murinos, los mecanismos subyacentes a la inmunosupresión asociada a los SAgs en humanos están mal definidos. En este trabajo, hemos identificado una población de células T de tipo innato, llamadas células T mucosa-asociadas invariantes (MAIT), como la fuente más poderosa de citocinas proinflamatorias después de la exposición a los SAgs. Utilizando células mononucleares de sangre periférica y hepática de humanos, líneas híbridas de células MAIT murinas, ratones transgénicos HLA-DR4, quimeras de médula ósea MAIThighHLA-DR4+ y ratones NOD-scid IL-2Rγnull humanizados, hemos demostrado por primera vez que: i) las células MAIT murinas y humanas tienen una respuesta hiperactiva a los SAgs, como la enterotoxina B estafilocócica (SEB); ii) la respuesta de las células MAIT humanas al SEB es rápida y de mayor magnitud que la generada por las células T convencionales no fraccionadas, células asesinas naturales invariantes (iNKT) o células γδ, y se caracteriza por la producción de interferón (IFN)-γ, factor de necrosis tumoral (TNF)-α e interleucina (IL)-2, pero no de IL-17A; iii) la interacción de alta afinidad entre las células MAIT y las moléculas de MHC de clase II con los SAgs, pero no la participación de la proteína relacionada con el MHC 1 (MR1), es necesaria para la activación de las células MAIT; iv) las respuestas de las células MAIT al SEB pueden ocurrir de manera específica según el receptor de células T (TCR) Vβ, pero están ampliamente contribuidas por IL-12 e IL-18; v) a medida que las células MAIT son activadas por los SAgs, también comienzan a desarrollar una firma molecular consistente con el agotamiento y la incapacidad de participar en la defensa antimicrobiana. En consecuencia, aumentan la expresión de los genes de activación linfocitaria 3 (LAG-3), inmunoglobulina de célula T y mucina-3 (TIM-3) y/o muerte celular programada 1 (PD-1), y adquieren un fenotipo anérgico que interfiere con su función cognitiva contra Klebsiella pneumoniae y Escherichia coli; vi) la hiperactivación y anergia de las células MAIT utilizan una vía de señalización controlada por p38 y MEK1/2. En conjunto, nuestros hallazgos demuestran un papel patogénico, en lugar de protector, de las células MAIT durante la infección. Además, proponemos un nuevo mecanismo de inmunosupresión asociado a los SAgs en humanos. Por lo tanto, las células MAIT pueden ser un objetivo terapéutico atractivo para el manejo de las fases tempranas y tardías de enfermedades graves mediadas por SAgs.
